ヒトの腸の免疫センサーはマウスと違う仕組みと判明 腸管オルガノイド「ミニ腸」を用いてヒト腸管タフト細胞モデルを開発～マウス細胞に代わり細胞治療・創薬への応用に期待～

国立成育医療研究センター（所在地：東京都世田谷区大蔵、理事長：五十嵐隆）の再生医療センター阿久津英憲と塚本雅也らの研究グループは、ヒトES細胞・iPS細胞から作製した多細胞型機能性腸管オルガノイド¹（「ミニ腸」）を用いて、世界で初めてヒト腸管タフト細胞を多能性幹細胞²から安定して誘導・解析できるモデルの構築に成功しました。タフト細胞³は腸の「免疫センサー」として働く特殊細胞で、寄生虫や代謝物などの刺激を検知し、免疫応答を開始する役割を担います。しかし、これまでの研究はほとんどがマウスに依存しており、「人間の腸管タフト細胞がどのように働くのか」は長年の未解決課題でした。
本研究により、ヒトのタフト細胞はマウスとは全く異なる免疫回路で働くことが明らかになり、ヒトの腸の免疫システムを理解するためには、マウスのモデルをそのまま当てはめるだけでは不十分であることを示しました。
特にヒトでは、IL-25⁴（免疫活性化物質）をほとんど産生しない。DCLK2⁵が主要マーカーで、マウスのDCLK1とは異なる。マウスで知られるBMPフィードバック⁶がヒトでは働かない。など、教科書的知識を覆す発見が得られました。
本成果は、米国消化器病学会（AGA）が発行する国際誌 「Gastro Hep Advances」に掲載されました。

［1］オルガノイド：幹細胞から作る立体的な疑似臓器のこと。ミニ腸は消化管の粘膜上皮のみならず、平滑筋や神経なども有し、自律的に蠕動様運動を行い、栄養吸収・代謝や分泌の働きをする。
［2］多能性幹細胞：ES細胞やiPS細胞など、ほぼ無限に増殖する能力（自己複製能）と、体を構成するすべての組織や臓器の細胞に分化する能力（多分化能）を併せ持つ細胞のこと。
［3］タフト細胞（tuft cell）：腸にわずか1％以下しか存在しない稀少な細胞。寄生虫や代謝物を検知し、免疫応答を開始する「腸のセンサー」のこと。
［4］IL-25：マウスではタフト細胞が大量に分泌し、免疫細胞（ILC2）を活性化する中心的サイトカインのこと。
［5］DCLK1/DCLK2：タフト細胞のマーカーとして知られる遺伝子のこと。今回の研究で、ヒトではDCLK2が主要マーカーであることが判明。
［6］BMPフィードバック：細胞が骨形成タンパク質（BMP）の働きを強めたり弱めたりして調節する仕組みのこと。

プレスリリースのポイント

• ヒトES細胞・iPS細胞から作製した、上皮・間質・神経を含む実際のヒトの腸に近い多細胞型機能性腸管オルガノイド（「ミニ腸」）を用いた研究です。
• Th2サイトカイン⁷＋Notch 阻害⁸により、ヒト腸管タフト細胞を安定誘導しました。
• 世界初：ヒト腸管タフト細胞の分子特徴を体系的に解明し、以下のことが判明しました。
  ・ IL-25に依存しない
  ・ DCLK2優位
  ・ BMPフィードバックが働かない
• マウスモデルでは分からなかった「ヒト特異的な腸免疫回路」を提示しました。
• 炎症性腸疾患（IBD）、アレルギー疾患、寄生虫感染、粘膜免疫研究の新しい基盤になる研究結果です。

背景・目的

腸は、食物・細菌・寄生虫など外界と直接接する臓器であり、免疫応答の最前線です。
マウスを用いた研究から腸管タフト細胞は、腸内の刺激を検知し、免疫細胞を活性化する「司令塔」として働くことがわかっています。しかし、マウスとヒトの免疫系には大きな違いがあるということもわかり始めており、マウスでの研究成果がそのままヒトへ適応できるかは不明です。また、ヒトの腸組織を入手することが難しいこと、ヒト腸管タフト細胞が極めて稀少であることから研究が進みにくく、本研究では、ヒトES細胞・iPS細胞から腸管オルガノイド・ミニ腸を作製し、「ヒトの腸管タフト細胞を試験管内で再現し、分子レベルで解析する」ことを目的としました。

【図2：Th2 サイトカイン＋Notch 阻害でタフト細胞を誘導】


【図3：タフト細胞の分子特徴を単一細胞RNA 解析で解明】