小児がんに対するゲノムプロファイリング検査の有用性を確認 オールジャパンの連携体制を確立し全国の小児がん患者さんに精密医療の提供へ

プレスリリースのポイント

• 研究グループは、日本小児がん研究グループ（JCCG）に参加する全国の小児がん診療施設の協力を得て、小児がん診療におけるゲノム検査の意義や有用性を確認しました。
• 「新Todai OncoPanel（TOP2）^[2]」を用いて、小児がんに対するオールジャパンの全国規模の前向き臨床研究（JCCG-TOP2）を実施しました。
• 全国50施設から210人の患者さんが登録され、解析結果を予備検討会やエキスパートパネル（専門家会議）で議論し、臨床的意義（診断・予後・治療）を評価しました。ゲノム解析結果が得られた204例のうち、147例（72％）で「臨床的に有用な所見（PAF: Potentially actionable findings）」が見つかりました。
• 本研究によって、小児がん診療において、がんゲノムプロファイリング検査が重要な診断技術であることが確認されました。また、研究を通じて整備された、がんゲノム検査と病理診断を組み合わせた小児がんの統合診断の連携体制や小児がん診療に携わる医療従事者のゲノム医療に関する人材育成が重要であることを明らかにしました。本研究成果は、小児がんに対するゲノム医療を全国的に提供するための重要な一歩となることが期待されます。

[2] 新Todai OncoPanel（TOP2）：TOP2は、多数の遺伝子を解析対象とし、その中には小児がんの診断に有用な遺伝子も多く含んでいる。さらに、DNAとRNAを同時に調べることで融合遺伝子やコピー数異常の検出にも優れているという特徴を持つ。2023年8月よりGenMineTOPがんゲノムプロファイリングシステムとして保険適用となり診療で運用が開始されている。

背景と目的

小児がんは、患者さんの数が少ない一方で、がんの種類が多いため、診断が難しい疾患も数多く含まれます。小児がんの治療にあたっては、正確な診断に基づき適切な抗がん剤を選択することが治癒率を高め、合併症を最小限にとどめるためにとても重要です。
近年、がん細胞のゲノム変化をまとめて調べる「がんゲノムプロファイリング検査」が開発され、がんのゲノム特性に基づいた精密な治療選択に役立てるしくみが「ゲノム医療」として整ってきました。しかし、これまでのがんゲノムプロファイリング検査は、成人のがんを主な対象として設計されたもので、小児がんに特徴的な遺伝子の変化（特に、構造の変化）を十分に捉えられないことが課題でした。これに対し「新Todai OncoPanel（TOP2）」は、小児がんの診療に有用な遺伝子を解析対象に含むだけでなく、DNAとRNAを同時に解析することで構造異常の検出力に優れた特徴を持ちます。そのため、成人がんだけでなく、小児がんなどの希少がんにとっても適した検査であると期待されています。
このような進歩したゲノム検査を用いてゲノム医療を進めるためには、全国の小児がん診療施設で適切な検体を採取・処理して提出し、TOP2で得られる複雑な解析結果を適切に解釈するための体制づくりが必要です。そこで、小児がんの診療におけるTOP2の意義を確認し、実際に検査として広く行うためにはどのような体制が必要なのかを検討することを目的に、前向き観察研究^[3]を実施しました。

[3] 観察研究：臨床研究の中で、治療そのものは通常の診療として標準的な（その時点でもっとも確実で良いと考えられる）治療を行い、登録した方の治療経過や検査結果などの情報を収集して、病気の性質や検査法、診断法の意義を調べる研究をいいます。

研究概要

この研究は、日本小児がん研究グループ（JCCG）^[4]のネットワークを使い、全国50の医療機関が協力し、29歳以下のがん患者を対象として行った多施設共同研究です。

• 研究登録期間／登録人数：2022年1月～2023年2月／210人
• 対象患者数：204人（腫瘍と血液の検体が揃い、検査を行うことができた患者さん）
• 研究フロー：
  ➀各医療機関から、腫瘍の組織（手術や生検で採取された標本）と血液の検体を研究事務局に収集。
  ➁腫瘍標本の中央病理診断（あらためて病理診　　断所見と試料の品質を確認）。
  ➂TOP2によるゲノム検査の実施。
  ➃TOP2により得られた結果を、小児がんゲノムの専門医、病理診断の専門医、臨床遺伝の専門家、解析技術の専門家などからなる予備検討会議で検討・評価。
  ➄担当医も含めたエキスパートパネル（専門家会議）で報告書を作成。
  ➅報告書の作成を通じて小児がんゲノム専門家の育成を行う。
• 評価項目：
  ➀診断に役立つか。
  ➁予後（病気の経過や再発のしやすさ）に関する情報か。
  ➂治療薬の選択に役立つか。
• TOP2による解析の結果:
  ➀204人中147人（72%）で、診断・予後予測・治療選択のいずれかに役立つ「臨床的 に有用な所見（PAF: Potentially actionable findings）^[5]」がありました（図3）。
  ➁特に、診断補助や予後予測につながるゲノム変化が多く検出され、中でも融合遺伝子などの構造異常^[6]がこれらに貢献していました。
  ➂分子標的薬など治療薬の候補につながる所見が約3割を占めていました。
  ➃17人（8%）に、がん発症に関わる遺伝的な背景（cancer predisposition）が見つかり、診断や健康管理の参考になる情報となりました。

【図2：JCCG-TOP2に登録・解析された患者さんの疾患の内訳】

【図3：JCCG-TOP2で検出された臨床的に意義のある所見（PAF）の割合】

[4] 日本小児がん研究グループ（JCCG）：小児がん治療の診断や治療開発を行うためのオールジャパンの研究組織として、2014年12月に設立されたNPO法人。小児がん治療を行うほぼ全ての大学病院・小児病院・総合病院など200施設以上が参加し、臨床研究を行っている。
[5]Potentially actionable findings (PAF）：検査の結果のうち、臨床的に有用な所見と判断できるもの。本研究の診断ではDx2以上、予後予測ではPx2以上、治療効果ではTxD以上をPAFとして集計。
[6] 構造異常：遺伝子を構成するDNA配列の短い変化（塩基置換）ではなく、遺伝子の途中から別の遺伝子の部位にDNAがつながることで形成される融合遺伝子や、部分的に欠失する・重複するなどの変化が起こることがある。これらもがんの病態に関与することが知られている。

今後の展望

本研究により、小児がんに対するゲノム医療を、日本全国の小児がん診療施設で運用できることが確認されました。TOP2での実績を基に、GenMineTOPがんゲノムプロファイリングシステムとして保険診療として利用できるようになっており、今回の結果は、診断時を含めて小児がん患者さんの経過のさまざまな段階でゲノムプロファイリング検査を活用し、ゲノム特性に基づいたより精密な診療が標準的な医療として全国どこでも受けられるように進めていく方向性を示しています。
今後は、

• 検査技術のさらなる発展
• 検査結果をより早く臨床現場に届ける工夫
• 薬剤へのアクセスを広げる仕組みづくり
• 遺伝性腫瘍の患者のサーベイランス体制
• 小児がんゲノム医療に関わる人材の育成

などをさらに進め、ゲノム医療の成果を小児がんの患者さんとご家族に還元していくことが重要です。
また、本研究で蓄積された情報は、小児がんの理解をさらに深め、新たな検査や治療の開発にもつながります。今後、成人がんも含めて領域横断的に研究を進めることで、日本発のゲノム医療をさらに発展させることを目指しています。

JCCG　康 勝好 理事長のコメント

このたびJCCGがオールジャパンの体制で協力したTOP2研究の成果が論文発表されたことを、とても嬉しく思います。本研究の成果により、すでに小児がんに対する遺伝子パネル検査がGenMineTOPとしていち早く承認され、保険診療として日常的に行うことが可能になりました。小児がんは治療の進歩により現在約80%の患者さんが治癒するようになっていますが、それでも20%の患者さんは命を落とし、また治癒した場合も半分以上の患者さんが何らかの長期合併症を抱えていることがJCCGの大規模観察研究で明らかになっています。治癒率の向上と合併症の少ない治癒を目指すために、JCCGとしては今回の研究の成果である遺伝子パネル検査を広く普及させて患者さんの診療に役立てるとともに、さらに有用性の高いゲノム医療を発展させるために、研究者の皆さまと協力して努力を続けていきます。