国立研究開発法人 国立成育医療研究センター National Center for Child Health and Development

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小児急性リンパ性白血病における維持療法の意義を確認

最新のゲノム解析技術を用いることで、小児がん治療のオーダーメイド医療に貢献

東京小児がん研究グループ(TCCSG)の臨床研究の一環として、国立成育医療研究センター 小児がんセンター/小児血液・腫瘍研究部 加藤 元博と聖路加国際病院小児科 真部 淳らは、臨床試験の長期成績を最新のゲノム技術を用いて再度解析することで、小児急性リンパ性白血病の維持療法の期間の適正化につながる情報を得る事ができ、この情報が治癒率を下げずにより負担の少ない治療を組み立てることに貢献する成果を報告しました。

原論文情報

プレスリリースのポイント

  • 小児がんの中で最多の疾患である白血病・急性リンパ性白血病(ALL)の長期生存率(治癒率)は向上し続け、現在では80%を超えています。ALL治療の最後の段階である「維持療法」は、おもに内服の薬剤を用いて通院で行われます。その期間は1~2.5年が一般的です。
    維持療法は比較的合併症の少ない治療と考えられていましたが、感染症や二次がんのリスクと関係し、長すぎる維持療法は患者の不利益になりうることが分かってきました。
    患者である子どもの将来のために、さらに維持療法をよいものにする必要があります。したがって、個々のALL患者に適切な個別化医療(=オーダーメイド医療)を行うことの重要性は、ますます高くなってきたと言えます。
  • 本研究グループは、過去行った臨床試験の登録患者の長期的な結果と、次世代シークエンサーなどの新しいゲノム解析技術を用いたALL細胞の解析結果を踏まえ検討することで、「どのようなALLには長い維持療法が必要で、どのようなALLは維持療法を短くしても治癒率が下がらないか?」を明らかにして報告しました。
    この成果は、現在ALLの治療で一般的に行われている治療の「強さ」の個別化だけでなく、「長さ」も個別化することで、患者の負担を最小限にとどめつつ治癒率を最大限にするようなオーダーメイド医療につながると期待されます。
  • 白血病など難治疾患の治療を改善させるためには、臨床試験で治療法の評価を行うことが必要です。臨床試験の長期的な成績を把握することで、より正確な評価ができることが今回の研究で確認されました。そして、小児がんの長期フォローアップの意義があらためて確認されました。

背景・目的

本邦では年間におよそ2000-2500人の小児が悪性腫瘍(がん)と診断されています。小児がんの治癒率は治療の進歩により向上しているものの、いまだに小児期の病死原因の第1位です。
白血病は小児期に発生する悪性腫瘍(がん)の中で最多の疾患で、その中でも小児急性リンパ性白血病(ALL)は最も頻度の多い病型です。ALL治療では、第一に白血病細胞を減らして正常な血液の産生を回復させる「寛解導入療法」、次に残った白血病細胞をさらに減らす「強化療法」が行われ、最後に「維持療法」が行われます(図1)。
図1. 小児急性リンパ性白血病の治療の一般的な枠組みの画像
図1. 小児急性リンパ性白血病の治療の一般的な枠組み

この維持療法では、メルカプトプリンやメソトレキセートなどの薬剤で内服治療が行われ、1年~2年半の期間が一般的です。寛解導入療法と強化療法は入院で行われますが、維持療法は比較的合併症の少ない治療段階と考えられ、外来での通院治療で行われていますが、それでも感染症や二次がんの危険性と関連することが報告されるようになり、長すぎる維持療法は不利益になりうることが分かってきました。
近年の治療の進歩により小児ALLの治癒率は向上し、80%以上の患者で長期生存が達成できるようになり、以前のような「不治の病」というイメージではなくなりました。ですが、まだ現在でも一部の患者は再発を経験し、また一部の患者は合併症を併発しています。治癒率が高くなってきたからこそ、合併症をできるだけ避ける必要性も高くなり、それぞれのALLの患者の特徴に合わせて治療法を細かく調整する必要があります。
小児ALLの治療をさらに良いものにするためには、どのくらいの維持療法の期間が最適なのかを知る必要があります。しかし、小児ALLの治療の効果を判定するためには、5年、10年と長期の経過を観察しなければならず、日本で年間に500-800人しか発症しない小児ALLでは、まだ維持療法の最適な期間はわかっていませんでした。そのため、現在世界中で行われている治療でも、維持療法の期間は一定していません。

研究手法と成果

本研究ではまず、1992年~1995年に東京小児がん研究グループ(Tokyo Children’s Cancer Study Group: TCCSG:注1)で行ったL92-13研究に登録された347人のALLの小児について、その長期的な治療結果を集計することで治療の効果を正確に判定しました。その結果、男児では充分な維持療法の期間が必要である一方で、女児では維持療法の期間を短縮しうることが明らかになりました(図2)。
図2. 性別による維持療法短縮の影響。女児は維持療法を短くしても治癒率は下がらないの画像
図2. 性別による維持療法短縮の影響。女児は維持療法を短くしても治癒率は下がらない

さらに、小児ALLの治療をより適切に行うためには、ALLの細胞を詳しく検査し、どのような特徴を持っているのかを把握して、それぞれの特徴に応じた治療を選択することが重要なことが分かっています。しかし、L92-13研究が行われていたころにはまだ確立していなかった検査などもあるため、ALL細胞の特徴を振り返って検査する必要がありました。そこで、L92-13研究に登録されたALLの診断に用いた骨髄塗抹標本(注2)からDNAを回収し、SNPアレイによるコピー数解析(注3)と次世代シークエンサーによるintron capture sequencing法(図3)を用いて、ALL細胞にみられる特徴を詳しく調べました。
図3. 転座のイントロンを補足して、次世代シークエンサーで融合遺伝子を検出できるの画像
図3. 転座のイントロンを補足して、次世代シークエンサーで融合遺伝子を検出できる

その結果、ETV6-RUNX1融合遺伝子(注4)が陽性のALLや、TCF3-PBX1融合遺伝子(注5)が陽性のALLに対しては、維持療法を短くしても治癒率を保つことができますが、高二倍体(注6)のALLに対しては、維持療法を一定期間以上行うことが必要であることを見出しました(図4)。
図4. ALL細胞の特徴による維持療法短縮の影響の画像
図4. ALL細胞の特徴による維持療法短縮の影響

この研究は、日本学術振興会、日本医療研究開発機構、武田科学振興財団、白血病研究基金、がんの子どもを守る会の支援を受けて行われました。

今後の展望

本研究の成果は、どのようなALLには長い維持療法が必要で、どのようなALLには維持療法を短くしても治癒率が下がらないか、を明らかにしました。すでに、ALL細胞の治療のききやすさを予測して、個々の患者に対して治療の「強さ」を調整することは日本も含めて世界中で一般的に行われています。本研究の成果により、治療の「強さ」だけでなく、治療の「長さ」も個別化することで、合併症を最小限にとどめつつ治癒率を最大限にするような治療方針の確率につながることが期待されます。
また、白血病などの治療を改善させるためには、臨床試験という形で治療法の評価を行うことが必要ですが、長期的な成績を把握することでより正確な評価が可能となることが今回の研究でも認識され、小児がん患者の定期的な診察と検査による長期フォローアップの意義があらためて確認されました。

用語解説

  • 注1) 東京小児がん研究グループ(Tokyo Children’s Cancer Study Group: TCCSG)
    関東甲信地域および九州熊本の施設が参加する多施設共同研究グループ。1969年に創設され、60病院施設の小児科医、総数約250名が参加している(http://www.tccsg-japan.com/)。小児がんは希少な疾患であるため、治療をよりよいものにするために、多施設で共同して治療の進歩を目指している。2003年には国内の他の治療研究グループと統合して、日本小児白血病・リンパ腫研究グループ(JPLSG)となり、現在はさらに日本小児がん研究グループ(JCCG)へと発展している。
  • 注2)骨髄塗抹標本
    白血病の診断のために、骨髄検査で採取された骨髄血をスライドガラスに伸ばした標本。
    この1枚から、約500ngのDNAが抽出可能である。
  • 注3)コピー数解析
    遺伝子量の増減を解析する手法。SNPアレイ(一塩基多型解析アレイ)を用いることで、染色体の全領域の遺伝子量の増減を検出することができる。
  • 注4)ETV6-RUNX1融合遺伝子
    12番染色体のETV6遺伝子と、21番染色体のRUNX1遺伝子がALL細胞の中で転座の結果融合してしまってできる。小児ALLのおよそ15-20%でこの検査が陽性となる。
  • 注5)TCF3-PBX1融合遺伝子
    19番染色体のTCF3遺伝子と、1番染色体のTCF3遺伝子がALL細胞の中で転座の結果融合してしまってできる。小児ALLのおよそ5-8%でこの検査が陽性となる。
  • 注6)高二倍体
    正常な細胞の染色体本数は46本であるが、ALLなどのがん細胞ではこの本数の増減がしばしばみられる。小児ALL患者では、51本以上になる「高二倍体」が約20-25%を占めている。

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